Anémie de Blackfan-Diamond

Le plus souvent, le tableau clinique est dominé par une anémie qui peut, au diagnostic, être très profonde et qui se révèle la 1^ère année de vie. L’anémie est se sévérité variable avec souvent des besoins en transfusions régulières. De manière associée à l’atteinte hématologique, les enfants atteints peuvent présenter des malformations congénitales de sévérité variable touchant principalement les membres (pouces en particulier) ou la face (fentes labio-palatines) et, plus rarement, des organes comme les reins, les organes génitaux externes ou le cœur. L’expression clinique de la maladie est en fait très variable et certains patients peuvent ne pas être anémiques à certains moments de leur vie. Pour cette raison on parle actuellement de syndrome de l’anémie de Blackfan-Diamond.

A l’âge adulte peut survenir un déficit immunitaire avec hypogammaglobulinémie. Par ailleurs les patients ABD ont un risque élevé (par rapport à la population générale) de leucémie (ou de syndrome myélodysplasique) et aussi de tumeurs solides, en particulier l’ostéosarcome et le cancer colorectal. Pour cette raison les récentes recommandations internationales proposent de faire une coloscopie tous les 5 ans à partir de l’âge de 20 ans.

L’anémie est reconnue pendant la 1ère année dans plus de 90 % des cas. L’aggravation très progressive de l’anémie et la bonne tolérance clinique du petit nourrisson expliquent que le taux d’hémoglobine est souvent très bas au diagnostic. L’anémie est normochrome, macrocytaire et surtout non régénérative (absence de réticulocytes, qui sont les formes jeunes des globules rouges) ; sont parfois associés une leuconeutropénie et une thrombopénie modérée (ou une thrombocytose à la période néonatale uniquement). La présence de malformations congénitales peut d’emblée orienter vers le diagnostic d’ABD qui devient très probable après réalisation d‘un myélogramme (ponction de moelle osseuse) : qui objective une érythroblastopénie. Une infection à parvovirus B19 doit être exclue. D’autres examens biologiques peuvent aider au diagnostic : mesure du taux d’HbF et mesure de l’activité de l’adénosine-déaminase érythrocytaire. L’identification d’une mutation dans un des gènes, codant pour une protéine de structure du ribosome (familles des gènes RPS et RPL), va apporter un argument supplémentaire en sachant qu’à ce jour une mutation ne peut être identifiée, parfois après mise en œuvre de plusieurs techniques, que chez 80% à 90% des patients. Le gène le plus fréquent est le gène RPS19 (25% des patients).

Différentes approches thérapeutiques sont actuellement possibles.

• Les transfusions sanguines : elles constituent le traitement initial (première année de vie) et sont la seule option en cas de résistance à la cortisone. Les patients sont transfusés en moyenne toutes les 4 semaines avec un rythme qui doit prendre en compte la qualité de vie. L’objectif est de maintenir le taux d’Hb résiduelle entre 9 et 10 g/dL. Elles imposent la mise en place d’un traitement chélateur du fer afin d’éviter les complications toxiques de l’accumulation du fer dans les organes (hémochromatose). Ce traitement doit être spécialement intensif (association de chélateurs souvent nécessaire) chez les patients ABD qui se surchargent plus que d’autres patients transfusés.

• La corticothérapie : elle est évaluée chez les enfants ayant dépassé l’âge d’un an. La posologie de départ est de 2 mg/kg/j (dose maximale : 80 mg/j). Le taux de réponse initial est de l’ordre de 70 à 80% avec une montée des réticulocytes entre le 7ème et le 10ème jour. Les doses de cortisone sont ensuiteprogressivement diminuées jusqu’à identification de la posologie minimale permettant une production de globules rouges normale ou au moins satisfaisante. Chez l’enfant la posologie maximale tolérable au long cours est 0,3 mg/kg/j avec au mieux une posologie inférieure à 0,15 mg/kg/j ; chez l’adulte la posologie maximale est de 10 mg/j. Certains patients sont dépendants de posologies trop élevées, ne pouvant être poursuivies sur le long terme ; ils doivent alors revenir aux transfusions. Au total environ 60% des patients restent sous corticoïdes.

• La greffe de moelle osseuse : l’ABD est une pathologie de la CSH et peut donc être guérie par une allogreffe de moelle. Le consensus international actuel est de proposer une greffe chez les enfants dépendants des transfusions et ayant un donneur HLA-identique dans leur fratrie (il faudra bien sur exclure la maladie chez le donneur) ou bien un donneur non apparenté parfaitement matché (10 antigènes/10). Si la greffe est faite chez le petit enfant (avant 10 ans et au mieux avant 5 ans), les résultats sont très bons même s’il existe un risque de séquelles avec au premier plan la stérilité.  Le consensus actuel est de ne pas faire de greffe pour une dépendance transfusionnelle chez les patients adultes et de discuter soigneusement le rapport bénéfice/risques pour les enfants de 10 à 18 ans.

Les autres types de greffes sont plus difficiles et indiquées uniquement en cas de complication hématologique.

La leucine : elle peut permettre une amélioration de l’état général et chez l’enfant une accélération de la croissance. Les réponses hématologiques sont exceptionnelles. Il n’y a pas à ce jour d’autre approche thérapeutique même s’il y a une recherche active en cours. La thérapie génique en particulier pourrait être une option dans l’avenir et des essais cliniques doivent débuter en 2026 pour les patients ayant un variant du gène RPS19.

ORPHA124 – Anémie de Blackfan-Diamond