Aplasies médullaires acquises et constitutionnelles

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QUELS SYMPTOMES ?

Les aplasies médullaires («de la moelle osseuse») sont une ensemble de pathologie qui se caractérisent par une incapacité de la moelle osseuse à produire normalement les cellules sanguines (les globules rouges, les polynucléaires neutrophiles qui sont des globules blancs et les plaquettes). Elle se traduit par un déficit d’un ou de plusieurs types de cellules normalement présents dans le sang :

• Les globules rouges : leur diminution entraîne une anémie.
• Les polynucléaires neutrophiles: leur manque induit une diminution de la capacité de défense vis-à-vis des bactéries et des champignons.
• Les plaquettes sont les premiers éléments à intervenir pour arrêter l’hémorragie ; s’il n’y en a pas suffisamment, il existe une tendance au saignement ou hématomes au moindre traumatisme voir spontanément.

APLASIES MEDULLAIRES ACQUISES

Ces sont les plus fréquentes, elles sont le plus souvent de mécanisme immunologique, plus rarement toxique.

Une des hypothèses qui explique la survenue d’ « aplasie » immunologique est le fait que les défenses immunitaires, qui s’attaquent normalement aux éléments seulement « étrangers » (bactéries, virus), se retournent contre les cellules mêmes de l’organisme et l’attaquent.

On parle d’aplasie médullaire idiopathique lorsque la cause est inconnue. Cette forme est la plus fréquente et représente 60 % des cas. L’aplasie médullaire idiopathique touche plus souvent les jeunes adultes et après 50 ans. La prévalence est d’1 personne sur 500 000 habitants par an en Europe et aux Etats-Unis. En France, elle est d’1 personne sur 250 000.

La présence d’une hémoglobinurie paroxystique nocturne (HPN) associée à l’aplasie caractérise une forme particulière d’aplasie médullaire immunologique. L’HPN peut alors être asymptomatique ou responsable de manifestations spécifiques. L’HPN peut être mise avant, en même temps ou au cours du suivi de l’aplasie.

APLASIE MEDULLAIRE CONGENITALE OU CONSTITUTIONNELLE

Les aplasies médullaires constitutionnelles sont liées à une anomalie génétique qui limite la capacité de la moelle osseuse à fonctionner normalement. Elles peuvent se manifester dès la naissance ou plus tardivement dans la vie. Elles peuvent être associées à des atteintes d’autres organes liées à la même anomalie génétique. Les plus fréquentes sont la maladie de Fanconi et les télomeropathies.

L’anémie de Fanconi est liée à un défaut de réparation de l’ADN responsable d’une aplasie médullaire progressive, de malformations congénitales variables et d’une forte prédisposition aux tumeurs solides. Elle est transmise principalement selon le mode récessif. Cette maladie rare touche 1 personne sur 350 000 naissances en France.

La maladie est caractérisée par un ensemble de signes cliniques :

• Des malformations congénitales variables : osseuses, cutanées, urogénitales, cardiopulmonaires. Les plus fréquentes se manifestent au niveau du visage (microcéphalie) et de la colonne radiale (anomalie des pouces ou des radius).
• Une petite taille : un retard de croissance est fréquent.
• Des signes hématologiques d’apparition progressive et/ou retardée, les premiers signes apparaissant le plus souvent vers l’âge de 7-8 ans. Il s’agit le plus souvent d’une anémie (diminution des globules rouges), associée d’emblée ou secondairement à  une neutropénie (baisse des globules blancs) et/ou une thrombopénie (chute des plaquettes). L’évolution se fait vers une aplasie médullaire sévère ou une pathologie tumorale de la moelle osseuse (myélodysplasie ou leucémie aiguë).
• Tumeurs solides : la maladie de Fanconi est un syndrome de predisposition aux cancers solides. Les plus fréquents sont les tumeurs de la tête et du cou et de la région anogénitale ce qui justifie des mesures de prévention et un dépistage très régulier (en particulier par un chirurgien maxillofacial, un dermatologue, un gynécologue et un gastro-enterologue).

L’hypersensibilité aux chimiothérapies et à la radiothérapie des patients atteints de maladie de Fanconi justifie la prise en charge des complications hématologiques et tumorales par des spécialistes de cette pathologie.

Les télomeropathies sont un ensemble hétérogène de pathologies caractérisées par un défaut de maintenance des télomères. Ces structures situées aux extrémités de nos chromosomes sont essentielles pour protègera l’intégrité de notre ADN au cours de la vie. Le mode de transmision est très variable en fonction du gène considéré de même que la sévérité de la pathologie. Bien que les téloméropathies aient été génétiquement caractérisées plus récemment que la maladie de Fanconi elles sont aussi fréquentes.

Ces pathologies sont caractérisées par un vieillissement accéléré des tissus en particulier de la moelle osseuse (responsable d’une aplasie médullaire), des poumons, du foie et de la peau. Le rôle aggravant des toxiques exogènes auxquels sont exposés ces tissus justifie de limiter toutes exposition toxique (soleil, tabac, alcool, drogues inhalées, vapeurs toxiques etc..). L’atteinte hématologique est variable d’une semple thrombopénie à une aplasie médullaire ou un syndrome myélodysplasique.

La prise en charge thérapeutique doit donc privilégier pour chaque organe des traitements qui ne risquent pas d’aggraver les autres atteintes d’organes.

QUELS TRAITEMENTS ?

Aplasie médullaire immunologique

Chez les patients atteints d’aplasie médullaire acquise, trois types de traitement peuvent être proposés :

• Traitement symptomatique

Les infections bactériennes pouvant être fatales chez les patients neutropéniques, ces derniers doivent alors recevoir une antibiothérapie. Des transfusions de globules rouges et de plaquettes peuvent également être nécessaires.

Le choix du traitement (surveillance, traitement immunosuppresseur, traitement stimulant l’hématopoïèse ou allogreffe de moelle osseuse) dépend de la sévérité de l’aplasie, de l’âge du patient, de l’existence d’un donneur compatible entre autre.

L’hémoglobinurie paroxystique nocturne (HPN) lorsqu’elle est symptomatique peut nécessiter l’utilisation d’un anticorps monoclonal qui limite la destruction des globules rouges, l’anémie et le risque de thrombose. Lorsqu’une aplasie médullaire sévère est associée, cette dernière doit être traitée selon les recommandations indépendamment de la présence du clone HPN.

Le seul traitement curatif des aplasies médullaires constitutionnelles est l’allogreffe de moelle osseuse. Cette dernière ne corrige pas les atteintes des autres organes et peut être associée à des complications plus sévères. Elle est donc réservée aux patients ayant des formes sévères et un donneur compatible. Dans certains cas les androgènes peuvent être utilisés en première ligne das ces pathologies.

Enfin, quel que soit le type d’aplasie médullaire, un soutien psychologique est souvent essentiel pour les malades ainsi que leur entourage proche. L’aide des associations de patients est aussi fondamentale.

Sources :

1. L’aplasie médullaires idiopathique, Orpha.net, 2007,
   https://www.orpha.net/data/patho/Pub/fr/AplasieMedullaireIdiopathique-FRfrPub8751.pdf
2. L’hémoglobinurie paroxystique nocturne, Docvadis.fr, 2007,
3. Les caractéristiques de la maladie de Fanconi, Association Française de la Maladie de Fanconi,
4. Anémie de Fanconi, Orpha.net, 2007, http://www.orpha.net/consor/cgi-bin/OC_Exp.php?Lng=FR&Expert=84

Extrait du dossier presse de la filière MaRIH, certifié par le Pr Peffault de Latour.

RECOMMANDATION DE PRISE EN CHARGE

Protocole national de diagnostic et de soins & Synthèse au médecin traitant « Aplasies médullaires acquises et constitutionnelles » (Juillet 2019)

GROUPE DE MALADIES

ORPHA182040 – Aplasie médullaire
ORPHA68383 – Aplasie médullaire constitutionnelle rare
ORPHA124 – Anémie de Blackfan-Diamond
ORPHA1775 – Dyskératose congénitale
ORPHA84 – Anémie de Fanconi
ORPHA3088 – Syndrome de Revesz
ORPHA3322 – Syndrome de Hoyeraal-Hreidarsson
ORPHA3466 – Syndrome WT membres-sang
ORPHA3319 – Thrombocytopénie amégacaryocytaire congénitale
ORPHA811 – Syndrome de Shwachman-Diamond
ORPHA314399 – Aplasie et myélodysplasie autosomiques dominantes
ORPHA397692 – Aplasie médullaire isolée héréditaire
ORPHA401764 – Syndrome de pancytopénie-retard de développement
ORPHA164823 – Aplasie médullaire acquise rare
ORPHA447 – Hémoglobinurie paroxystique nocturne
ORPHA824 – Myélofibrose primaire
ORPHA88 – Aplasie médullaire idiopathique
ORPHA98421 – Aplasie de la lignée rouge
ORPHA98871 – Erythroblastopénie transitoire de l’enfance
ORPHA98872 – Aplasie pure des globules rouges de l’adulte

ASSOCATION DE PATIENTS

Association de patient HPN FRANCE / APLASIE MEDULLAIRE

Livret d’information destiné aux patients atteints d’aplasie médullaire

Forum Maladies Rares Info Services:
APLASIE MEDULLAIRE IDIOPATHIQUE